广州生物院发现细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界蝴蝶效应
该研究着眼于被称为“Yamanaka第五因子”的Glis1，这一母系转录因子只在卵子和受精卵中表达。研究团队发现Glis1不仅促进正常细胞重编程，还实现衰老细胞重编程。同时，由Glis1得到的iPSC基因组更加稳定。这些表明Glis1是一个强有力的细胞命运决定因子。
刘兴国团队运用染色质免疫共沉淀测序和转录组测序联合分析、靶向代谢物组学、染色质开放性测序等多组学技术，解析和归纳Glis1介导多能性获得的独特3阶段途径——“表观组-代谢组-表观组”跨界级联反应。阶段1：随机阶段，此级联反应在重编程早期由Glis1与体细胞基因和糖酵解基因的启动子结合而启动。Glis1的结合会关闭体细胞基因的表达，并开启糖酵解基因的表达。阶段2：化蛹成蝶阶段，糖酵解基因的表达激活这一通路，同时线粒体氧化磷酸化未受影响。因而促进细胞从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢重塑，上调的糖酵解产生更多的代谢物——乙酰辅酶A和乳酸。这两类代谢物是代谢与表观遗传联系的关键分子。阶段3：决定阶段，乙酰辅酶A和乳酸水平的提高分别调控“第二波”基因和多能性基因启动子上的组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，在染色质水平打开并促进基因转录表达，加速多能性的获得。因此，阶段2通过独特的代谢重塑连接阶段1和3，实现表观基因组信号的级联扩增。
该研究提出细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界级联反应概念，具有生理病理意义。Glis1不仅在母系细胞中高表达，而且在如癌细胞的病理条件中同样高表达。此概念适用于众多表观因子，为细胞与发育的生理调控和病理发现提供理论基础。
研究发现，由乳酸产生的新型组蛋白乳酸化修饰调控细胞干性。这是继组蛋白乳酸化修饰2019年10月在巨噬细胞极化中被发现后，发现此修饰调控细胞转换。在7月20日Nature Metabolism的观点文章中，乳酸这一被认为代谢领域的“丑小鸭”正在成为代谢重塑的“白天鹅”。刘兴国团队的发现为这一新兴方向奠定基础。
科研人员将跨界级联反应比喻为“蝴蝶效应”：转录因子Glis1如蝶恋花的微风，引发全基因组水平多能性的“龙卷风”，这一蝴蝶效应，并非只依靠基因组水平可以完成，需要“他山之石”——代谢水平跨界来连接，形成“表观组-代谢组-表观组”的级联反应三部曲。体细胞要返老还童，回到精卵“一如初见”的多能性状态，需要代谢这一跨界伏笔。
研究工作与复旦大学合作完成，获得国家重点研发项目、国家自然科学基金、中科院、广东省、广州市、博士后启动经费的支持。
多能干细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界蝴蝶效应
