如何诊断嗜铬细胞肿瘤和副神经节瘤

　　嗜铬细胞瘤和副神经节瘤分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的神经内分泌肿瘤，其主要的分泌产物为儿茶酚胺，包括去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺。过量的儿茶酚胺会导致持续性或间断性的严重高血压，典型症状为头痛、出汗、心动过速（三联征），并造成心、脑、肾等严重并发症。通常，当高血压与三联征同时出现时提示为儿茶酚胺释放性肿瘤。然而，神经内分泌肿瘤通常发展缓慢，很多人早期没有症状，直到肿瘤已经转移到患者身体的其他部位才被诊断出来，所以早期诊断对于神经内分泌肿瘤的治疗和预后具有重要意义。

　　目前临床诊断嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的方法主要包括生化检测、影像学检测和遗传测试等。在大多数情况下，需要适当的生化检测结合临床病史的评估或影像学定位来提供足够的诊断证据。生化检测由于其简单、快速和价廉的特点，最适用于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤筛查和排除。过去，尿液和血液中儿茶酚胺的测定是评价神经节瘤的主要生化方法，由于儿茶酚胺是间断分泌的，这种诊断方法并不准确。儿茶酚胺在体内会不断地转变成为甲氧基肾上腺素，后者的分泌不依赖于体内多变的儿茶酚胺，因此，血浆或尿液中甲氧基肾上腺素（包括变肾上腺素和去甲变肾上腺素）的测定已成为嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断的首选生化检测。对尿液样本进行检测需要收集24小时的样本，在实际临床检测中对患者来说很不方便，因此血浆中的甲氧基肾上腺素的检测更适用于临床。

　　血浆中甲氧基肾上腺素定量检测方法中，最常用的是高效液相色谱和电化学检测联用法，但其检测灵敏度较低，无法满足临床检测需求。此外，高效液相色谱和电化学检测联用法所需的血浆样本量较大，样本前处理所需的时间长，为了在实现目标分析物所需的检测灵敏度往往需要很长时间的色谱分离，共洗脱的干扰组分对结果的准确度存在很大影响。基于免疫的检测方法能够检测血浆中变肾上腺素的含量，由于交叉反应和非特异性的结合会导致检测准确度低，且不同的免疫测试的结果可能不统一。随着技术的发展，以色谱作为分离手段、三重四极杆串联质谱作为检测手段的色谱-质谱联用技术成为定量检测生物样品中痕量目标分析物的强有力的手段。

　　液相色谱-三重四极杆串联质谱联用技术被用于血浆中儿茶酚胺及其代谢产物的定量检测。由于甲氧基肾上腺素在血浆中的浓度水平极低，以及血浆样本基质的复杂性，在检测之前需要对血浆样本中的甲氧基肾上腺素进行提取和富集。固相萃取的前处理方法被广泛应用于血浆样本的前处理，对于甲氧基肾上腺素的提取和富集多采用亲水亲酯平衡柱、弱阳离子交换柱和混合模式的强离子交换柱。经过固相萃取提取和分离后的样本，再利用液相色谱的分离以及串联质谱多离子反应监测扫描模式定量分析，其对于血浆中甲氧基肾上腺素的定量下限可达0.1 nmol/L。同位素内标法的使用可降低或避免质谱检测时基质引起的增强或抑制效应。经方法学考察后的方法液相色谱-串联质谱检测方法可满足临床检测的需求，提高诊断的灵敏度和特异性。