新冠疫苗研发进程：安全性已获证实，有效性尚待确认

俗话说，不下则已，一下倾盆。过去几天里，与新冠病毒赛跑的疫苗研发人员接连发布了首批人体试验的大量数据。

试验结果来自四种希望较大的候选疫苗的I期和II期临床试验，并详细描述了接种者的反应。由于这一阶段的试验主要关注疫苗的安全性和剂量，因此，这些数据无法说明疫苗是否具有预防疾病或感染的能力——这需要进行大规模的疫苗效力试验。但从数据中可以看出，候选疫苗整体安全，初步显示能唤起与新冠病毒感染者类似的免疫应答。很关键的是，研究人员认为这些数据足够好，可以进入下一轮的疫苗效力试验。在效力试验中，研究人员会给志愿者接种疫苗或安慰剂，并比较不同组的COVID-19患病率。

“我真的很高兴，各种类型的疫苗策略都从I期试验进入到了下一步。”美国拉荷亚免疫研究所的疫苗免疫学家Shane Crotty说道。

但科学家提醒不要过度解读这些结果，并指出这些数据不应用来直接比较不同的疫苗。这类比较最终肯定是非常重要的，从中可以确定疫苗的不同作用方式，为何有的疫苗会失败，还能利用这些信息为其他处于开发早期的疫苗进行优先级排序，开发新疫苗。但就目前而言，研究人员对于能抵抗COVID-19的免疫应答的具体性质还不清楚——可能存在多种抵御感染的途径。科学家还表示，不同实验团队对不同免疫标志物的检测结果很难直接比较。

“这些是非常早期、非常初步的数据，现在还不能说哪个更好，因为我们并不知道答案。”美国埃默里大学的免疫学家Rafi Ahmed说。

病毒载体

四家疫苗厂商都表示，它们的疫苗在人体中引起了某种免疫应答，与康复者体内发现的普遍类似。受试者出现了其他疫苗常见的不良反应，如肌肉酸痛、发热、头痛，但很少有受试者对这些不同疫苗产生严重反应。“大多数看起来都很安全。”Crotty说。

其中，英国牛津大学与阿斯利康的合作团队以及中国天津的康希诺生物团队，开发的都是“病毒载体”疫苗。两支团队在7月20日的《柳叶刀》上发表了他们的结果。

“我们认为，疫苗诱导的免疫反应能诱导针对冠状病毒的保护反应。”领导牛津大学疫苗项目的疫苗学家Sarah Gilbert在7月20日的新闻发布会上公布试验结果时说。牛津大学的疫苗利用的是一种能让黑猩猩感冒的基因改造腺病毒，他们让这个腺病毒表达新冠病毒的刺突蛋白，新冠病毒正是利用这种刺突蛋白感染人的细胞；而康希诺的疫苗利用的是一种经过修饰的人源腺病毒。 

另一支团队是德国的BioNTech，他们正与制药公司辉瑞合作开发一种基于RNA的疫苗。这支团队也发布了疫苗接种者的详细免疫数据，该型疫苗含有针对刺突蛋白“受体结合结构域”部位的RNA指令。在此之前，美国生物技术公司Moderna于7月14日发表了备受关注的临床试验结果。这是Moderna与美国国家过敏症与传染病研究所（NIAID）合作开发的一种使用全长刺突蛋白的RNA疫苗。试验结果的一些细节曾在5月的一场新闻发布会上披露。

免疫应答

最新数据为了解疫苗引起的免疫应答提供了迄今为止最深刻的认识，这也是在没有效力试验的情况下，能显示疫苗可能有效的唯一指标。

疫苗的作用原理是让免疫系统暴露于病毒成分之下——几乎所有的COVID-19疫苗都选择了新冠病毒的刺突蛋白——目的是为了在将来发生真的感染时，能激活身体的响应。这些临床试验关注两大类免疫应答：一是机体产生的能识别病毒颗粒并在某些情况下令其失活的抗体分子；二是能杀死被感染细胞并促进抗体产生等其他免疫应答的T细胞。

迄今为止，大部分焦点都落在血液中的“中和抗体”上，这些抗体可以让病毒颗粒失去感染力。“所有这些[疫苗]都能诱导某些中和抗体，这比没有中和作用要好。”Ahmed说，这是一个很好的迹象。大多数疫苗志愿者所产生的这类强效抗体的水平与COVID-19康复者产生的差不多，这是很难得的。

不过，为了获得这种反应，许多疫苗可能要接种不止一次。“我认为对于其中的许多疫苗来说，可能要接种两次，才能产生足够的病毒中和抗体。”美国贝勒医学院疫苗科学家Peter Hotez说。

聚焦T细胞

相比之下，疫苗开发者对T细胞应答的关注比较少。一定程度上是因为它们更难测定，特别是当受试者数量达到数千人时。然而，关于自然感染的数据显示，T细胞可能在控制新冠病毒方面发挥了重要作用，Crotty说。

这些疫苗试验发现，受试者出现了不同程度的T细胞应答。Crotty的团队在他们研究的10位康复者体内都检测到了能识别刺突蛋白的CD4 T细胞，这种细胞能帮助产生抗体；而70%的患者还有针对刺突蛋白的CD8 T细胞，这种细胞能杀死被病毒感染的细胞。

如果一种疫苗能诱导出中和抗体以及上述两种T细胞，基本就预示着它能抵抗疾病，Crotty说。但那主要是一种直觉判断。“我们还没有摸清规律，不知道对保护性免疫来说最重要的是什么，”他说，“抵御这种病毒的途径完全有可能不止一种。”

当后续效力试验的首批结果公布时，对COVID-19有和没有抵抗作用的免疫应答的性质将会更加清晰地显露出来。“一旦发现某种疫苗有效力，我们就更确定疫苗需要达到哪些要求了。”Gilbert在新闻发布会上说。目前，牛津大学的疫苗正在英国、巴西、南非接受效力测试，Moderna-NIAID的疫苗计划于7月在美国开展III期临床试验。

比来比去

这类数据被称为“保护力的关联物”（correlate of protection），可以让早期临床试验的结果容易解读一些。不过，用来测定中和抗体和T细胞应答的测试非常多变，让这类比较很难进行。同一个测试在不同实验室、甚至是不同日子里做，都会出现大相径庭的结果。

“我们很难把自己的疫苗结果与他人的做比较。”牛津大学疫苗学家Adrian Hill在新闻发布会上说道，“我们倒是希望能在同一个实验室、由同一批人来测试不同的疫苗。”Hotez指出，美国政府为支持COVID-19疫苗开发而设立的“曲速项目”（Project Warp Speed）应该就是为了进行这方面的比较。世界卫生组织和流行病防备创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness）都宣布将支持这项工作——后者已经为九项疫苗开发工作提供了资金支持。 

鉴定出与保护力有关的免疫关联物，以及交叉对比疫苗都是极为重要的，帝国理工学院的免疫学家Daniel Altmann表示。“从来没有这么多希望都寄托于此，”他说，“我们太需要疫苗了。”

Altmann相信大部分疫苗领跑者“都可以冲刺成功”，但他担心的是，人们没有去考虑哪些候选疫苗的生产厂商产能最强，能向世界上大部分地区供应足够的疫苗。这会涉及从采购玻璃小瓶到冷链配送等一连串问题。“那就像准备登月或是发动世界大战的进攻似的。无论最后选择哪些疫苗，我们希望这些疫苗可以从最大程度上解决这些问题。”

来源： Nature自然科研