《自然》：氯喹治疗新冠效果不良，原来是因为这种蛋白酶

因新冠病毒感染导致的COVID-19大流行病已经累计导致全世界超过1400多万人确诊患病，60多万人因此去世。在开发治疗COVID-19的疗法方面，氯喹和羟氯喹曾经是引人关注的“老药新用”治疗选择。这款已经获批治疗疟疾和类风湿性关节炎的疗法在体外试验中表现出抑制新冠病毒复制的效果，因此被人们寄予厚望。然而，多项临床试验的结果却表明，使用氯喹并没有显著改善COVID-19患者的症状。那么，体外实验和人体试验结果不同的原因到底是什么？

近日，《自然》杂志以加速预览的方式发表了一支欧洲研究团队的最新研究。研究人员发现，氯喹虽然能够在常用的肾细胞系中阻止新冠病毒入侵细胞，但是在肺细胞系中却无法有效防止新冠病毒入侵细胞。研究人员表示，这一研究结果凸显了使用能够模拟肺上皮细胞的细胞系检验潜在疗法功效的重要性。

我们知道，新冠病毒是通过病毒表面的刺突蛋白（S protein）与细胞表面的ACE2受体结合，引导新冠病毒进入细胞。此前的体外实验中，研究人员使用名为Vero的肾细胞系作为细胞模型，检验氯喹和羟氯喹抑制新冠病毒感染的效果。他们发现氯喹和羟氯喹能够抑制新冠病毒入侵Vero细胞系，这一发现是促使氯喹/羟氯喹在多项临床试验中接受检验，治疗COVID-19患者的原因之一。然而，氯喹/羟氯喹为什么能够抑制新冠病毒的入侵Vero细胞并没有得到澄清。

在《自然》发布的这项研究中，研究人员发现，Vero细胞系中并没有表达一种称为TMPRSS2的丝氨酸蛋白酶。这种在肺上皮细胞中表达的蛋白酶的作用是帮助处理刺突蛋白，是刺突蛋白与ACE2受体结合之前的重要步骤。当研究人员将TMPRSS2蛋白酶表达在Vero细胞系中之后，他们发现氯喹/羟氯喹不再能够抑制新冠病毒入侵这些表达TMPRSS2的Vero细胞。

而且，当研究人员在一种名为Calu-3的肺细胞系中检验氯喹/羟氯喹的作用时，他们发现氯喹/羟氯喹抑制新冠病毒入侵这一细胞的能力也非常有限。这意味着在表达TMPRSS2的人体肺上皮细胞中，氯喹/羟氯喹很可能无法阻止新冠病毒感染细胞。

那么，氯喹/羟氯喹又是如何阻止新冠病毒感染Vero细胞的呢？研究人员认为，新冠病毒除了利用TMPRSS2之外，还可以利用称为组织蛋白酶L（cathepsin L）的半胱氨酸蛋白酶对刺突蛋白进行处理。而氯喹/羟氯喹可以通过改变细胞的pH值，影响组织蛋白酶L的功能。Vero细胞虽然不表达TMPRSS2，但是表达组织蛋白酶L。因此，氯喹/羟氯喹在Vero细胞中能够显示出较强的病毒抑制能力。

研究人员表示，他们正在原代肺细胞中重复这一实验，不过，由于人类肺细胞中表达高水平的TMPRSS2，因此他们警告氯喹/羟氯喹可能无法有效阻止新冠病毒的入侵。这也与临床试验的结果相符。

来源：学术经纬