中国科学家提出决定细菌大小的全新公式

前不久，一则中国科学家挑战两大法则提出全新公式的消息，在微生物圈泛起波澜，引发关注。

这是中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院研究员刘陈立带领科研团队，历时多年以大肠杆菌为模式生物，揭秘细菌大小的决定因素，推导出全新的个体生长分裂方程，修正了该领域原有的两大生长法则。

今年5月，这一成果的学术论文已由国际学术期刊《自然·微生物学》发表，其中提到，该成果给合成生物学领域生命体理性设计提供了建构基础原理。那么，这一成果究竟有多大意义，科研团队在挑战传统法则的过程中又经历了什么，记者采访了刘陈立团队。

　传统法则

细菌，是自然界分布最广、个体数量最多的单细胞生命体。从发酵酸奶的乳酸菌，到生产胰岛素的大肠杆菌，可以说，细菌充斥于人类生活和科学研究的方方面面。

当然，如同人类肉眼可见的其他生物一样，细菌也是有大有小的。

刘陈立告诉记者，每种细菌有着各式各样的可遗传继承的大小，这些微小细胞的体积有时可以相差百万千万倍：从0.3微米长的专性胞内病源菌支原体，到600微米长的刺尾鲷肠道内共生菌费氏刺骨鱼菌，再到生长在纳米比亚海边肉眼可见的1毫米长的纳米比亚嗜硫珠菌。

当然，较大的细菌是极少数的，大多数已知细菌的直径在0.4-2微米之间，长度在0.5-5微米之间。刘陈立说，长期以来，细菌的大小，一直是细菌分类学中一个不可缺少的性状，同时特定的大小使得细菌更能适应其生存环境。

过去100年来，生物学家一直想知道，究竟是什么决定了细胞的大小。在近代，虽然科学家知道了大部分控制细菌细胞周期和细胞分裂的分子，但人们仍然不知道细菌细胞的大小是如何确定的。

上世纪50年代，美国科学家发现“细菌细胞长得越快，细胞就越大”。更为重要的是，这一研究突破性地用一个数学公式，描述了细菌细胞生长速度和细胞大小之间的定量关系。

简单来说，只要知道细胞生长的快慢，就可以准确推断出细胞的大小，反之亦然。这一公式后被称为“SMK生长法则”。

那么，细胞大小和生长速度之间，为什么会存在这样的关系？

1968年，另一位科学家在《自然》杂志上发表了他的观点。这位科学家认为，细胞的大小，决定了细胞内DNA何时开始新一轮复制。当细胞进入复制阶段时，细胞大小和复制起点数的比值是恒定不变的。

后来，这一比值被学界称为“起始质量”。刘陈立说，由于细胞是指数生长，“起始质量”及时间周期恒定，因此分裂时细胞的大小，和生长速率的指数次方成正比。

这一观点很好地契合了“SMK生长法则”，回答了“细菌大小是怎么决定的”这一基础科学问题，被称为“恒定起始质量假说”。

此后，这两个统治了学术界半个世纪的生长法则环环相扣，就像科研道路上的“指路牌”一样，在这一领域树立权威60多年，多年来许许多多的研究，在两大法则的指引下开展。

一测三年

当然，在过去半个多世纪里，有一些研究团队曾对这两个法则的准确性提出质疑，但由于缺乏系统全面的实验数据，相关结论并未引起领域内大部分研究人员的重视。

“要想修正主流细胞生长法则，必须要确保实验数据完整的覆盖度，以及高度的可重复性。”刘陈立说。

他带领团队潜心3年多研究，对两大法则进行了系统性重复实验。

据此次成果论文的第一作者、中国科学院深圳先进技术研究院郑海博士介绍，通常情况下，此类研究会选取1种或少数几种培养基，而他们选择了超过30种的培养基开展实验。

“我们采用早晚轮班制，对细胞的生长状态进行实时监控，以确保每次取样都是在细胞稳定状态下进行。”郑海告诉记者，在低生长速率条件下，完成一次实验所需时间长达一周，而为确保数据可靠，实验还需要重复，重复次数多的超过9次。

也因此，这次实验成了迄今为止类似研究工作中，选用培养基种类最多、覆盖生长速率范围最广的一次。

郑海说，带着极大的耐心和严谨的态度，科研团队最终发现，原有的两大法则并不准确，被奉为经典的“指路牌”，可能将相关领域的研究引向了“偏离的方向”。

“虽然生长速度越快，细胞越大，但二者之间的关系，并不符合SMK生长法则的预期。”刘陈立说。

按照法则描述，无论细胞生长快慢，一旦达到“起始质量”，就应该开始新一轮的DNA复制，然而，刘陈立团队却在实验中观察到，细菌细胞没有遵循假说，不同培养条件下，“起始质量”有高有低。

“如果两大法则并不准确，那么细菌的大小又是由什么来决定的呢？”

“我们能否修正‘指路牌’呢？”

带着这些疑问，刘陈立团队一测就是3年。

新方程出炉

“要和数据待在一起，揣摩它。”这是刘陈立向团队成员提的要求。

这句话，也可以用来描述大量科研实验数据背后的量化关系，科研团队在实验数据分析的过程中，最终推演出一个全新且适用于不同生长速率条件的“个体生长分裂方程”。

刘陈立说，这个新方程，统一了不同生长速率条件下的细菌细胞周期调控机制，这一定量公式的提出，也使得细菌个体大小、生长速率等自然现象，具有了一定的可预测性。

比如说，一旦得知细菌生长速率和DNA复制周期，科学家便可根据公式，准确预测出细菌的大小。

“分裂方程为研究人员提供新的研究范式和思维方法，解答了细菌细胞大小和DNA复制周期以及生长速度之间的关系，并具有广泛的应用价值。”刘陈立说。

至此，科研团队的探索并未停止。

这个新方程，对理解细菌细胞周期的控制机制又有什么意义？在“个体生长方程”的约束下，科研团队对细菌细胞分裂的控制机制进行了探讨，并提出一个全新的分子机制假说——存在一种“分裂许可物”，它与“细胞生长”和“染色体复制分离”相关。当它积累达到一定阈值时，细胞就会分裂。

在此基础上，刘陈立团队建立了相应的数学模型，进一步的实验，确实验证了理论预测。

对于人类社会，很难说，一个新方程的出炉，究竟意味着什么。

在物理世界，“伯努利方程”指导了飞机的设计，“阿基米德浮力定律”推动了潜艇的面世，“牛顿第二定律”则是人类得以翱翔太空的理论基石。

那么，合成生物学领域的方程呢？

刘陈立告诉记者，合成生物学的终极目标，就是在生物世界实现理性设计、改造形式或者创造形式，以满足人类不同的需求。

如今这个研究成果，再次证实了定量的思维方法在生命科学研究中的重要性。刘陈立说：“我们找到的每一个运行规律，都是试图找到可用于指导设计、改造、重建生命形式的‘图纸’。”

在他看来，此次对细菌个体细胞相关定量规律和法则的基础科学问题研究，对人类揭示并理解生命体内在原理提供了重要的参考依据，这次研究也有助于未来合成生物学领域的理性设计和建构，以满足抗生素替代等更多“让人脑洞大开”的应用需要。